Parece unánimemente aceptada la teoría de que los mamíferos proceden de los reptiles, que evolucionaron para aprovechar nichos ecológicos a los que antes no les era posible adaptarse. La evolución de estos a partir de los sinápsidos ("reptiles mamiferoides") fue un proceso gradual que tuvo una duración de aproximadamente 100 millones de años entre el Pérmico Medio y el Jurásico Medio, aconteciendo una gran explosión de especies durante el Triásico Medio.

La capacidad homeotérmica fue la piedra angular de este lento proceso. Cuando los primitivos antepasados de los mamíferos consiguieron regular la temperatura de su cuerpo, lograron colonizar regiones geográficas donde las bajas temperaturas impedían la supervivencia de especies ectotermicas (de sangre fría), pudiendo así adoptar hábitos nocturnos y aprovechar los recursos alimenticios que quedaban fuera del alcance de sus antepasados.

Para ello tuvieron que modificar sus estructuras y funcionalidad, por una parte para el mantenimiento e intercambio de calor con el medio, y por otra para adaptarse al medio nocturno.

El desarrollo de un tegumento complejo que los proteja, de un aparato locomotor capaz de ahorrar energía durante el movimiento y disminuir la superficie corporal, y de los órganos de los sentidos que mejoren las capacidades vitales fue el primer paso para comenzar el control de nuevos ecosistemas.

Al aumentar la movilidad, era necesario ahorrar energía, desarrollándose un aparato digestivo más complejo y eficaz, que a la vez que disminuía el tiempo de digestión, incrementaba el nivel de aprovechamiento de los alimentos. Por esta razón, el aparato circulatorio se hizo más poderoso y especializado acarreando el perfeccionamiento del respiratorio, que aumentó de tamaño y capacidad de intercambio de oxígeno.

En esta cadena de transformaciones, todos los aparatos y sistemas orgánicos fueron desarrollándose y especializándose durante un largo período de más de ciento sesenta millones de años. A consecuencia de la gran extinción de los dinosaurios (excepto sus descendientes, las aves) a finales del Cretácico, hace 65 millones de años y tras un periodo transitorio durante el cual dominaron aves gigantes, como Gastornis, los mamíferos se acabaron imponiendo en el Cenozoico.